学习和记忆的脑机制

[拼音]：xuexi he jiyi de naojizhi

[外文]：brain mechanism of learning and memory

学习是经验获得的过程，记忆是经验的保持，二者是密不可分的。研究学习和记忆的神经机制，就是要弄清在学习和记忆过程中有哪些脑结构参加，这些脑结构内发生了什么变化。对这一课题的研究可以采取下述途径：

（1）研究不同物种的学习过程，以观察在物种发展的哪一阶段出现了学习活动，并探讨有机体必须具备哪些特性才能进行学习活动。

（2）对神经系统施加干扰，以观察对学习和记忆的影响。脑损伤、脑刺激（包括电刺激和化学刺激）都是干扰学习和记忆所用的方法。

（3）在学习过程中用电生理学描记技术直接观察脑的各个区域或单个神经元的电活动，或者用化学分析法测定在学习的不同阶段上脑的化学物质含量的变化。

比较研究

在无脊椎动物中从原生动物到软体动物进化的阶梯上，到蠕虫类，开始出现头神经节和排列于腹侧的栉状神经链，它们组成了节状神经系统。1955年以来，J.V.麦康奈尔和R.汤普森等人对涡虫的实验研究证明，经训练涡虫能形成经典条件反射，说明涡虫已具备了学习的能力。

软体动物的神经系统是无脊椎动物中最高度发展的。虽然它们的神经系统仍然属于节状神经系统，但是具备了专门化的感受器和效应器，在它们之间的神经细胞集中的结节──神经节。每个神经节分化得非常好。现在已经有可能用实验方法来鉴定每个神经节的功能，以及在神经节内区分出不同功能的神经元群，这为研究学习的神经网络以及学习过程中神经网络上发生的变化提供了一个良好的生物备制。关于这类动物学习能力的研究，大多数是以于章鱼为对象的。近年来有些致力于海兔的研究，观察了海兔的习惯化的过程，以及神经网络上所发生的突触可塑性变化，例如其缩鳃反应对触觉刺激习惯化的机制是感觉神经元的突触（前突触）释放神经递质的减少。

随着动物由低级到高级的进化，它们的神经系统也越来越复杂，具备了更完善的感受和整合机制，与此相应，有机体学习中所能解决的课题也越来越复杂。发展到人类的脑出现了言语系统，能运用言语和符号进行学习和记忆，大大地扩展了人类的记忆容量，并能把获得的经验进行语言形式的加工，具有了更高的抽象和概括能力，逐渐创造出了诸如数学、哲学和各种科学的概念系统，从而又极大地促进了人类思维的发展。

根据比较心理学研究的材料，科学家可以利用不同物种的动物所具有的特性来解决学习研究中的不同问题，利用具有较复杂神经系统的动物探索学习的基本规律，以及脑的不同部位的功能；利用具有较简单的神经系统的动物探讨有关学习的神经网络中发生的事件，为建立学习机制模型提供基础。

解剖学基础

有关学习和记忆的脑结构的研究，大多数实验采用神经外科切除法或其他损毁法（电损毁或神经毒剂），即破坏特定的脑区，以观察其对学习和保持的影响，判断损伤的局部脑组织在学习、记忆中的作用。也可以用电刺激局部脑组织的方法观察其是否干扰学习和记忆，以确定该部位与学习和记忆的关系。

有人认为，条件反射的习得在高等动物是与皮层分不开的，但是对除去大脑皮层的狗和切断脊髓与脑联系的脊髓动物所进行的条件反射活动的研究表明，在这些动物身上仍能建立简单的条件反射。不可否认，虽然中枢神经系统低级部位也能进行一些简单的学习，但是这样的动物要生存下去毕竟是困难的。随着动物进化到人的阶段，与皮层下结构相联系的大脑皮层在中枢神经系统越来越占主导地位，只有它的存在才能保证实现较高水平的行为。

美国心理学家K.S.拉什利采用脑皮层局部切除法测定了脑皮层各区对大鼠学习复杂迷宫行为的影响。结果表明，学习迷宫的错误和练习次数与大脑皮层损伤面积的大小和迷宫的复杂性成正比。就是说，皮层中没有控制学习的特殊部位，仅仅是皮层损伤面积的大小决定了学习障碍的严重程度。根据以上的事实，拉什利提出了大脑皮层功能等势说。

临床观察和对灵长类动物所进行的实验研究表明，大脑皮层某些部位的损伤可以导致某些特殊学习的障碍。有些人认为，拉什利所得的结果可能是由于大鼠的大脑皮层功能尚未充分地分化；其次，大鼠在学习跑迷宫训练中，依赖多种感觉通道来的信息，每种信息所传递到的大脑区域的是。当测定切除脑不同区域对学习的影响时，皮层切除得多，所损伤的感觉功能也多，恰恰可以获得类同拉什利的结果。目前，在影响学习的脑部位研究中，新皮层上有两个区域受到了极大的注意，即颞下回和前额叶区。已有的研究表明，损伤猴脑双侧颞下回皮层导致复杂的视觉分辨学习的障碍。皮层视觉通路的研究也证实，到达枕叶的视觉信息，经皮层间的联络纤维传递到后联络皮层，然后中转分为两支，一支向腹侧到达颞下回，另一支向背侧到达顶下回。前者是识别物体的视觉通路，后者是空间辨别的视觉通路。电生理学资料也证明了枕叶与颞下回之间的联系。当视觉刺激作用于视网膜时，颞下回的神经元出现电生理反应；当枕叶与颞下回之间的联系切断时，颞下回神经元便立刻停止对视觉刺激的反应。因此，对视觉辨别学习来说枕叶、颞下回以及它们之间的联系是必不可缺的。

关于前额叶与学习记忆的关系在30年代就有报道说明，损伤猴脑前额叶对学习特殊的辨别课题并无困难，但是十分明显地影响到短时记忆。C.雅各布森1935年做过这样的实验：在猴笼前面放两个盒子，让猴子看着把一块香蕉或糖果放在其中的一个盒子内，然后用幕布挡住盒子。对正常猴子来说，30秒钟以后拉开幕布，它仍能正确地打开藏有食物的盒子取食；但对双侧前额叶切除的猴子来说，仅隔5秒钟，它就不能正确选择了。如果允许它立即选择，它还能作出正确的反应。这个实验说明，双侧前额叶皮层的损伤并不影响辨别学习能力，但是影响到记忆痕迹在脑内的保持。又有人认为前额叶与注意有关；也有人认为，与空间定向有关。现有的解剖学和生理学资料表明，额叶具有多种多样的功能，它在解剖上可以分成一些亚区，接受来自感觉区以及很多皮层下结构的神经冲动。近年来的研究证明，与短时记忆有关的部位是在猴前额叶主沟及其附近的一个很窄的区域内。

关于边缘系统在学习记忆中的作用，首先有临床资料表明，人脑边缘系统的主要结构海马乳头体等发生病变或切除，可以导致一种极为明显的记忆障碍，即过去的旧经验仍能保持，但近期的记忆丧失，这种记忆障碍称为逆行性遗忘。大量的动物实验研究报道，学习后立即损毁海马与学习后相隔几天做同样的手术相比较，前者保留的记忆要少得多。其次，记忆越牢固（即条件反射越巩固）损伤海马对它的破坏性影响越小。海马对记忆形成的早期阶段有关键意义，而对记忆的后期阶段就不重要了。但是，损毁海马对行为影响的效果并不总是一致。进一步的研究表明。海马不同区域对学习和记忆的作用是不同的。近年来的研究证明，破坏海马腹侧比破坏海马背侧导致更为严重的学习和记忆障碍。又有人认为，大鼠海马的腹后侧可分为两个独立的解剖系统，一个是兴奋系统，一个是抑制系统。P.W.兰菲尔德1973年的研究表明，位于海马腹侧的CA₃、CA₄和齿状回承担了海马的记忆功能。电生理资料也证实CA₃区很可能是最初的记忆形成部位。又有研究表明，损毁海马对不同类型的学习的影响是不同的，最明显的例子是损伤大鼠的海马不影响味觉和嗅觉厌恶性条件反射的习得和巩固。C.P.邓肯1949年的研究表明，如果一个刚习得的行为，在训练后立即进行电休克处理，则被干扰而丧失；如果电休克在训练后几小时或更长时间后进行，则并不影响习得的经验。A.巴伦德斯1966年的实验是，将蛋白质合成抑制剂嘌呤霉素注入脑内5小时后，脑内蛋白质合成90％被抑制时开始训练大鼠建立迷宫逃避反射，可以看到，这并不影响条件反射的建立，15分钟检查，学习保持的情况良好；训练后3小时再检查，条件反射完全消失。说明这种蛋白质合成抑制剂并不影响动物的学习能力和短时记忆，但都影响记忆的巩固。这些和许多其他实验都证明，记忆的形成是一个多阶段的过程，分布在相当长的时间范围内；其次，记忆的各个阶段分别由脑的不同部位和不同机制实现。在学习后的一段时间内很容易受到外来刺激的干扰而影响记忆痕迹的巩固，这可能是由于实现记忆的脑细胞的电活动受到干扰所致。根据记忆巩固假设，在一个经验习得后，需要有一段时间，以便这种经验通过脑内不断的神经活动，在脑内留下牢固的痕迹。在这个时期，神经活动受到干扰就影响到痕迹的巩固。嘌呤霉素却相反，它在学习后才起作用，这可能是由于它干扰了有关长时记忆的蛋白分子的合成。

综合脑损伤脑刺激的材料可以归纳如下：首先，学习后的记忆是在一段时期中经过几个阶段形成的，而且是在脑的许多不同结构中发生的，并没有一个单一的定位；其次，记忆不同阶段具有不同机制的实现。一般认为，记忆在学习后最初几分钟可能是借助脑的电活动模式实现的；此后，在几小时或更长时间内，记忆可能是借助神经细胞的化学变化而实现的；到更后期，也许由脑的微结构变化而实现。

电生理学研究

40～50年代，脑电图与条件反射的相关性研究曾报道，在条件反射建立过程中观察到条件性α节律阻抑现象。它出现在条件性运动反应之前，在消退实验中又比运动反应消退慢。条件性α节律阻抑范围，开始在全皮层，之后逐渐局限于皮层运动区和条件、非条件刺激的皮层感觉投射区。这类脑电图模式可能反映条件刺激在脑内信息加工中的变化。60年代开始，对海马节律与条件反射的一系列研究认为，在信息贮存及处理过程中海马节律起积极作用。海马节律是指4～7赫的电位波动，又称θ节律。W.R.阿迪1967年报道，在条件反射训练早期，海马节律并不规则，频谱分析属于4～7赫的θ频带范围；当条件反应出现时，海马节律变为有规则的主频为5赫的电位波动。有人发现这种电位波动又将随着条件反射的巩固而减弱。因此有人认为，海马θ节律的变化可以视为条件反射形成的相关物。关于海马节律与学习的相关性有不同的看法，但是更多的材料支持这样的看法，即激活海马对大多数与海马的节律活动相关的学习作业是重要的。这些电生理资料与大多数脑损伤的资料是一致的。

运用慢性微电极技术的实验表明，有些原来对条件刺激无反应的神经元，在训练过程中逐渐出现了条件性放电反应，或引起了特殊的反应模式(J.L.莫雷诺，1960；J.M.富斯特，1971)。这类神经元可以在脑干或在脑干网状结构、海马以及皮层感觉投射区中找到。但是脑的各个部位神经元出现反应的先后秩序是不同的。从这些实验可以看到，在条件作用下许多神经元的活动发生了变化；其次，脑的不同部位神经元受到条件作用的影响在时间上是不同的。

为了揭示在学习过程中神经网络上发生的变化，70年代以来用无脊椎动物为研究对象是一种新的趋向。这类动物的神经结构简单，易于分离出产生某种行为的神经通路。这样，就有可能在行为改变时追踪神经网络上所发生的变化。美国神经生物学家E.R.肯德尔自1970年起系统地观察了一种海生软体动物海兔缩鳃反应的习惯化过程，以及它的神经网络上的电生理变化。实验结果表明，习惯化的关键性变化发生在感觉神经元（或中间神经元）同运动神经元的突触部位上。重复刺激海兔皮肤引起缩鳃反应习惯化过程时感觉神经元的突触（前突触）、对每一神经冲动释放的神经递质减少。这些资料提供了一个在细胞水平上说明学习在神经网络上产生的突触可塑性变化部位的有力证据。使研究学习和记忆的可能机制向前进了一步。

脑化学研究

学习时脑内发生的另一类变化是神经元间的传递物质和神经细胞内部的蛋白质和核糖核酸的变化。这些物质的变化将直接影响到突触效应，或调节控制突触的可塑性变化。为了阐明记忆的化学基础，通常采用两种途径：一是采用药物途径研究记忆的脑化学基础。二是观察和测定学习后脑内化学物质分量的变化。

神经递质

脑内大多数神经元间的信息传递是通过神经递质进行的。已有的实验证明，学习后逐渐发生的胆碱能突触变化的时间与记忆有关。在学习之后不同的时间施用抗胆碱脂酶药物二异丙基氟磷酸 (DFP)或毒扁豆碱对记忆保留有不同效应。学习后1或4天给予DEP无效，7天损害记忆，21天则易化记忆。由此推测记忆的储存与胆碱能突触效应的逐步变化有关。突触效应在学习后最初几天逐渐增高，随后在遗忘中逐渐降低。抗胆碱脂酶药物提高胆碱能突触效应，若超出已达到的适宜水平会损害记忆，在遗忘过程中增高已降低的胆碱能效应使其达到适宜水平会易化记忆。为此，J.A.道尔希提出了记忆突触说，并认为胆碱能突触为“记忆位置”。还有人认为，毒扁豆碱对记忆的影响与原先学习效能有关。

单胺类（去甲肾上腺素和多巴胺）可能以情绪、觉醒为中介而影响记忆的进程。脑内氨基酸作为神经递质可能参预记忆调节过程。目前，以Υ－氨基丁酸(GABA)最为引人注意，外源性给药，可以易化记忆，脑室注入适量GABA可以改善记忆；GABA转氨酶抑制剂氨氧乙酸(AOAA)改善分辨学习的记忆保持，而GABA受体阻断剂印防己毒素的效果相反。这些实验说明，GABA作为抑制性递质可能参预记忆调节过程。

1950年，J.J.卡茨和W.C.霍尔斯特德推测，记忆痕迹可能涉及到蛋白质分子，1963年，J.B.弗莱克斯纳将一种抑制脑内蛋白质合成的嘌呤霉素注入小鼠脑内，以观察对学习的影响，这就开创了蛋白质合成在记忆形成中作用的经典研究。

蛋白质合成抑制剂影响记忆的大量实验证明：

（1）在训练后若干分钟内的习得和保持与蛋白质合成无关；

（2）蛋白质合成抑制所产生的行为效应是由于蛋白质合成被抑制的效应，而不是它的副作用；

（3）在训练后脑内蛋白质合成对短时记忆来说是不必要的，但是对长时记忆，记忆痕迹的长期巩固是不可缺少的；

（4）如果把脑内蛋白质合成抑制看为是干扰了记忆贮存，不如说是干扰了记忆的提取过程。

核糖核酸(RNA)合成抑制剂如放线菌素－D和喜树碱等对记忆均有损害作用，但是一般来说，RNA抑制剂毒性大，对行为作用的专一性差，对它损害记忆作用的解释有困难。

另一类实验研究是测定学习对脑内RNA 和蛋白质含量的影响。1959年，H.海登报道大鼠经走钢丝训练后，延脑前庭外侧核神经元内的RNA含量增加，RNA碱基比发生变化。之后，他又训练大鼠以不惯用的爪子取食（或称换肢取食），训练完毕后，测定控制大鼠前爪的感觉运动皮层区第五层锥体细胞内的RNA，以另一半球对称部位的材料作对照比较。结果发现，学习后相应一侧皮层内RNA含量较对照组皮层有显著增加，RNA的内部结构也有变化。但是，目前还不太清楚这些RNA碱基比变化的意义，也许它通过对蛋白质合成的调节，在导致持久记忆中成为一个重要环节。1968年，海登又用换肢取食的方法训练大鼠，并在训练完毕后立即断头取脑，测定大鼠海马CA₃区锥体细胞内的蛋白质含量。结果表明。这种学习过程伴随着脑内酸性蛋白质S₁₀₀含量的增加。然后，他又将抗S₁₀₀蛋白血清注入其他鼠脑内。结果接受抗S₁₀₀蛋白血清鼠的学习能力显著落后于未接受处理的大鼠。因而他认为，学习训练后脑内酸性蛋白质S₁₀₀增加的确与学习有关。

学习最终的结果是否导致脑内细微结构的变化，这是难于研究的一个问题。但是从早期环境对动物大脑发育影响的实验结果来看，回答是肯定的。在学习机会多的丰富环境下成长的大鼠，其脑皮层较重较厚，特别在枕区，而且其脑内神经元大，树突分枝多，解决问题的能力强。这些结果意味着一个丰富的环境为大鼠提供了更多的学习机会和经验，这促进了脑细微结构的变化，从而提高了学习的能力。

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